STING激活剂，CAR-T对抗实体瘤的突破口丨医麦猛爆料
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2021年1月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种通过将T细胞加工改造实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。CAR-T细胞疗法已成功用于治疗B细胞淋巴瘤患者，目前正在进行许多其他类型的血液癌的临床试验。但是，CAR-T细胞疗法在实体瘤中的进展一直较慢。
北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心（UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center）的科学家们发现，将CAR-T细胞疗法结合干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes, STING）激活剂可以增强工程化T细胞治疗小鼠乳腺癌的能力。
近日，该论文发表于Journal of Experimental Medicine，题为“STING agonist promotes CAR T cell trafficking and persistence in breast cancer”。研究结果表明，已应用于治疗人类某些血液癌的CAR-T疗法，如果与其他免疫治疗方法相结合，也可能成功对抗实体瘤。
CAR-T在实体瘤中的挑战
对于CAR-T在实体瘤中的挑战，作者表示：“CAR-T细胞对实体瘤的疗效的潜在障碍包括，肿瘤微环境（TME）中CAR-T细胞迁移和持久性不佳、免疫抑制TME导致CAR-T细胞功能受损，以及CAR-T细胞衰竭。”
该论文的通讯作者、UNC Lineberger综合癌症中心的Jonathan Serody教授指出，当CAR-T用于治疗非实体瘤（例如淋巴瘤）的患者时，CAR-T细胞可驻留在组成淋巴系统的骨髓和其他器官中。但是对于实体瘤（例如乳腺癌），由于周围环境的性质，即使它们确实迁移到了肿瘤，它们也不会持久存活并不能很好地扩增。
肿瘤周围的细胞和分子通常具有免疫抑制作用，当CAR-T细胞迁移至肿瘤时，活化的免疫检查点会使CAR-T细胞丧失活性。
Jonathan Serody教授表示：“对于实体瘤患者，CAR-T细胞是安全的，但到目前为止，这种疗法还不能在绝大多数接受治疗的人群中引起明显的肿瘤消退。如今，我们可能找到了一种使CAR-T细胞在实体瘤中起作用的新方法，我们认为这将可能改变多种癌症的治疗方式。据我们所知，这是证明STING激活剂能够改变过继T细胞疗法的迁移特性的第一项研究。”
▲ Jonathan Serody教授（图片来源：genengnews.com）
STING激活剂提高CAR-T抗乳腺癌作用
在这项新的研究中，研究人员采用了Th17和Tc17细胞（表达IL-17A的CD8+ T细胞）产生的CAR-T细胞，Th17和Tc17细胞具有较好的体内存活能力，在肿瘤微环境中能够存活更久。
研究人员在乳腺癌小鼠模型中测试了几种提高CAR-T细胞有效性的策略。STING的免疫途径在肿瘤学界一直备受关注，因为激活该途径能够产生一种炎症环境，从而提高免疫细胞攻击癌症的能力。
▲ 增强CAR-T细胞抗乳腺癌作用的各种策略（图片来源：JEM)
研究中，结合STING激活剂（例如，cGAMP）的CAR-T细胞在TME中的持久性增强，大大提高了肿瘤控制率。在注射cGAMP的小鼠中，T细胞增殖增强，能够浸润到肿瘤部位，最终肿瘤生长显著减少，存活期延长。
不过，研究人员发现，只有在结合cGAMP的Th/Tc17 CAR-T细胞治疗中加入抗PD-1和抗GR-1单抗才能在人类中实现肿瘤的持续消退。
UNC团队表示，下一步是研究治疗头颈癌的CAR-T联合治疗方法，希望很快将这种疗法用于人体临床试验。
STING在实体瘤中的临床进展
干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes, STING）是人类固有免疫系统的组分，可感知细菌感染过程中释放的外来环二核苷酸（CDN）以及病毒感染和抗肿瘤免疫过程中的内源性配体cGAMP信号传导。
在人体出现感染期间STING能够被激活，从而诱导I型IFN（干扰素）、细胞因子和T细胞募集因子的表达，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞。
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基于STING在促进抗肿瘤免疫方面的重要作用，众多制药企业启动了STING激活剂的研发。但是实验性的STING激活疗法在临床试验中的结果喜忧参半。
➤➤ 默沙东（MSD）
MSA-2
制药巨头MSD的研究团队于2020年8月在Science杂志上发表了一篇论文，报道了他们所研发一款新型口服非核苷酸STING激活剂——MSA-2。疗效研究显示，MSA-2能够清除结直肠癌小鼠的肿瘤。在对PD-1阻断缓解较差的肿瘤模型中，MSA-2联合PD-1抑制剂在控制肿瘤生长、延长生存期方面优于单药治疗。
MK-1454
MK-1454也是一款STING激活剂。目前，该项目处于1/2期临床试验阶段。在针对晚期实体瘤或淋巴瘤的I期试验中，这款一代STING激活剂单药治疗未能产生任何缓解，而当与PD-1抗体帕博利珠单抗联合使用时，缓解率达到24%，说明了STING激活剂在与免疫检查点抑制剂（ICI）联用上的优势。
➤➤ 诺华（Novartis）与Aduro Biotech
Aduro Biotech的ADU-S100是一种合成的环状二核苷酸，是首个进入临床的STING通路激活剂。2015年3月，诺华与Aduro就ADU-S100达成合作协议；然而，2019年12月，由于ADU-S100与诺华公司PD-1抗体spartalizumab联用的I期临床数据并不乐观，诺华终止了ADU-S100的开发，Aduro公司最终与Chinook Therapeutics合并，专注于肾脏疾病。
➤➤ 艾伯维（AbbVie）
2019年7月，AbbVie（艾伯维）宣布收购总部位于西雅图的Mavupharma，正式踏足STING领域。Mavupharma的主要临床候选药物是MAVU-104，这是一种口服的活性的ENPP1小分子抑制剂。而ENPP1是一种参与调控STING通路的酶，是STING的负调节蛋白。Mavupharma的独特之处在于选择阻断STING通路的一个关键负调控因子，而不是直接刺激STING本身。
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除了上述提到的公司以外，针对实体瘤、处于临床研究阶段的STING靶向药物项目还有：百时美施贵宝（BMS-986301联合Nivolumab和Ipilimumab）、武田（TAK-676联合Pembrolizumab）、葛兰素史克（GSK3745417单药或联合Pembrolizumab）、嘉和生物（IMSA101单药或联合ICI）等。
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结语
参考出处：
1.https://www.genengnews.com/news/car-t-cell-efficacy-boost-against-solid-tumors-demonstrated-in-mice/
2.https://rupress.org/jem/article-abstract/218/2/e20200844/211644/STING-agonist-promotes-CAR-T-cell-trafficking-and?redirectedFrom=fulltext
3.https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/01/04/Strategy-identified-to-enhance-activity-of-CAR-T-cells-against-breast-cancer
4.https://www.fiercebiotech.com/research/putting-sting-car-t-cells-to-turn-them-against-breast-cancer-and-other-solid-tumors
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